Astım Genetiği Sunumu

Astım Genetiği

  • Astım ve atopi hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen kompleks fenotiplerdir.
  • Yaklaşık 500 sayfalık bir derleme astım ve atopi fenotipini 6 veya daha fazla popülasyonda 25 gen ile ilişkilendirmiştir.
  • 2 ila 5 popülasyonda ise 54 ek gen daha belirlenmiştir.

ADAY GENLER VE YAYGIN GENOM BAĞLANTILI ÇALIŞMALAR

  • Bu yaklaşımın avantajları ve dezavantajları yıllardır tartışılmaktadır
  • Burada 2006 perspektifinden bazı konulara bakılacaktır
  • Bu çalışmaların ana avantajı :

–Hem aday genleri veya yolları

–Hem de genlerin daha geniş fenotipik etkilerini tanımlayabilmektir.

  • Daha önceki çalışmalardan gelen inanış:

–Tipik olarak genetik çalışmalarda kullanılan örneklerden sadece yaygın olarak etkilenen genlerin sinyal verecekleridir.

  • Eğer çeşitli popülasyonlarda aynı bölge ile ilişki tanımlanmışsa bu kısmen doğru kabul edilebilir.
  • Bununla birlikte artık daha açık görülmektedir ki:

–Astım veya onunla ilişkili fenotiplerin çoğu belki de tamamı çeşitli popülasyonlarda birden fazla lokusla ilişkilidir.

  • Astım veya atopi ile ilişkili olarak

en çok gözlenen ve iyi tanımlanmış kromozomlar:

5q31-33

6p21

12q13-q24

  • En azından 14 gen 5q bölgesinde

astım veya atopik fenotip ile

ilişkilendirilmektedir

  • Bunlar çok bilinen genlerdir:

IL 4

IL 13

CD 14

ADRB2

SPINK5

LTC4S

  • Aynı pozisyonda olan CYFIP2 geni çevresel

faktörlerle (CD14,TIM1) ve ilaç cevabını etkileyen ADRB2 geni ile güçlü bir ilişki  göstermektedir.

  • 6p21 kromozomundaki ilgili bölge HLA bölgesindedir:

–Hem klasik hem de klasik olmayan HLA genleri ile

–TNF

–LTA

–TAP

kodlayan genlerle ilişkilidir.

  • Birçok değişik toplumda astım fenotipi ile ilişkilendirilmiştir.

12q üzerindeki geniş bir bölgede

VDR geni

–proksimal uçta NOS1 geni

–distal uçta IFNG geni bulunmaktadır.

  • Üçü de çeşitli örneklerle astım ve atopi ile ilişkilendirilmiştir.
  • 6p21 deki HLA-G geni
  • 5q deki CYFIP2 geni
  • 20p deki ADAM33 geni

gibi pozisyonu tespit edilen genler şüphelenilen lokasyonlara yakın pozisyondadırlar.

  • Geçen yıl, kompleks hastalıklarda

vaka kontrollü çalışmalar kullanılarak yaygın genom çalışmasında tek nükleotid polimorfizmi ile ilişkili ilk raporlara şahit olmuştur

  • Gelecek aylarda da benzer çok sayıda rapor yayınlanacaktır.
  • Astım, allerjik rinit ve atopik dermatitin klinik gidişinin altında farklı genetik yapı yatmasına rağmen birçok gen ve yol ilk atak, gidiş ve hastalığın ciddiyetini etkilemektedir.
  • Bunun gibi birçok fenotip bu durumla ilişkilidir

Bronşial hiperaktivite

Akciğer fonksiyonları,

Total ve spesifik IgE

aynı genlerden etkilenmektedir.

  • Örneğin IL 4 genindeki fonksiyonel -589 c/T promoter polimorfizmi, spesifik olarak

astım

    atopik dermatit

    alerjik rinit

    total serum IgE

    spesifik IgE (ev akarlarına karşı)

    akciğer fonksiyonları ile ilgili olarak

  • FCER1B geninde Gly237 glu aminoasid polimorfizmi spesifik olarak

astım

    bronş hiperaktivitesi

    total serum IgE

    spesifik IgE ile ilgili olarak dünyada farklı popülasyonlarda saptanmıştır.

Daha önceki derlemede 64 gen (en azından bir çalışmada pozitif ilişki saptanmış) tanımlanmıştır.

  • Bu genler arasında 33 gen en azından ikinci bir çalışma
  • 8 gen 5 veya daha fazla çalışma ile saptanmıştır
  • Son yayından yaklaşık 2 yıl sonra bugün,

118 gen astım ve atopi ile ilişkili olarak saptanmıştır.

  • 54 gen……… 2-5 bağımsız örnekleme ile
  • 15 gen ………6-10 bağımsız örnekleme ile
  • 10 gen……… > 10 dan fazla örnekleme ile

saptanmış ve toplamda 492 sayfada rapor edilmiştir.

İki yıl öncesi ile bugün arasındaki en önemli fark daha önceki çalışmalar :

daha geniş örneklemleri ve kontrol gruplarını

çeşitli varyantları ve haplotipleri

gen-gen ve gen-çevre

ilişkilerini kapsamaktadır

  • Daha geniş gruplar prensip olarak tip1 ve tip 2 hata oranlarını azaltmakla birlikte
  • varyantların çeşitliliği
  • Haplotipler
  • Etkileşimler

tip 1 hata oranlarını artırmaktadır.

10 dan fazla çalışmada astım veya atopi ile ilişkilendirilen genler:

IL4

IL13

ADRB2

TNF

HLA-DRB1

FCER1B

IL4RA

tıpkı CD14, HLA-DQB1 ve ADAM33 gibi belirlenmiştir.

  • İlk pozisyonu belirlenen astım ilişkili gen olan ADAM33 astım ve benzeri fenotiplerde 10 dan fazla bağımsız çalışmada gösterilmiştir.
  • Dahası son meta analizlerde hem pozitif hem negatif çalışmalar kombine edilmiş ve 8 popülasyonda ADAM33 teki genel tek nükleotid polimorfizmi için sapma oranının 1.46 (p:0,0001) olduğu saptanmıştır
  • ST+7 olarak söylenmektedir(riskli allel sıklığı astımlılarda %84.9,kontrolde %79.1 olarak saptanmıştır)
  • Ek olarak 15 gen ……….6-10 çalışmada diğer bir pozisyonu saptanan GRPA gibi saptanmıştır.
  • En geniş gen grubu astım ve atopi ile ilişkili olarak …….2-5 bağımsız çalışmada belirlenmiştir
  • Burada da üç genin pozisyonu

   DPP10,

   HLA-G

   PFH11 saptanmıştır.

  • Son olarak 39 gen astım ve allerjik fenotiple ilgili tek bir örneklemde belirlenmiştir
  • Bunlardan 24 gen tek bir çalışmada yayınlanmış, 15 gen bir veya daha fazla çalışmada ilişkilendirilmiştir
  • Bu grupta en fazla lokalize edilen gen:

CYFIP2

Özet

25 gen astım ve atopi ile ilişkilendirilmekle birlikte 6 veya daha fazla çalışmada hiçbir gen astım geni olarak tanımlanmamıştır.

Bu,etyolojinin kompleks olduğunu göstermektedir ve en çok etkileşimin risk açısından gen-gen ve gen-çevre ilişkisinde olduğunu göstermektedir.

  • Astım ve atopi belirgin olarak heterojen fenotipe sahiptir.
  • Artmış risk
  • İlk ortaya çıkış yaşı
  • Ciddiyeti

çeşitli biyolojik yollardan ve çevresel faktörlerden etkilenmektedir.

  • Sürpriz olmamakla birlikte ilgili genler çeşitli yollarda farklı fonksiyon ve etkilere sahiptir.
  • Bu hastalıklarla ilişkili genlerin sayısı bilinmemekle birlikte oldukça fazla olduğu düşünülmektedir.
  • Bu literatürün temelinde ;
  • Risk oluşturan gen sayısının 100 ü aşabileceği ve bu genlerle bireysel etkinin hastalık riskini az miktarda arttırdığını düşünmekteyiz
  • Bununla birlikte herhangi bir hastalık fenotipinde birkaç gen çeşitliliğine neden olabilir.
  • Dahası daha az sayıdaki gen her bir şahıs için risk oluşturabilir.
  • Astım ve atopik hastalıklı hastaların moleküler fenotiplerinin ortaya konması,önümüzdeki on yılda genetik ilaçlarının bulunmasında ve tedaviye karar vermede bize yol gösterecektir.