Penisilin ve Beta Laktam İlaç Alerjileri Sunumu

Penisilin ve Beta Laktam İlaç Alerjileri

Beta-Laktam Antibiyotikler

1- Penisilinler

2- Sefalosporinler

3- Karbapenemler

4- Monobaktamlar

5- Beta-laktamaz inhibitörleri

İlaç reaksiyonları: Proflaksi, tanı ya da tedavi amacıyla uygun şekilde ve standart dozlarda verilen bir ilaca karşı oluşan istenmeyen ve önceden tahmin edilemeyen tüm reaksiyonlardır.

İlaç alerjileri: İlacın kendisine veya metabolitlerine karşı “immün cevap” sonucu ortaya çıkan istenmeyen ilaç reaksiyonlarıdır.

  • Pediatrik popülasyonda antibiyotikler, alerjik reaksiyonlarda tanımlanabilen en yaygın ilaçtır.
  • İlaç alerjisi veya ilaç aşırı duyarlılığı terimi, immünolojik aracılı olduğu bilinen veya varsayılan reaksiyonlar için kullanılmalıdır
  • İlaca özgü immün yanıt sonucunda oluşan ilaç reaksiyonları immünolojik ilaç reaksiyonlarını oluşturur, sıklıkla buna ilaç alerjisi denir.
  • Gerçek ilaç alerjisi o kadar da yaygın olmamasına rağmen, pek çok çocuk çeşitli ilaçlara (özellikle antibiyotiklere) yanlış olarak “alerjik” olarak tanımlanır.
  • Sıklıkla daha toksik, daha az etkin ve daha pahalı ilaç tedavilerine alınabilirler.
  • İlaç alerjisi gelişimi için risk faktörleri tam anlaşılmamıştır ve mevcut verilerin çoğu yetişkinlerde penisilin alerjisi çalışmalarından alınmadır.

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması

Tip-A: Normal hastalarda oluşan, önceden öngörülebilen

1. Aşırı doz

2. Yan etki

3. Sekonder veya indirekt etkiler

4. İlaç-ilaç etkileşimleri

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması

Tip-B: Duyarlı hastalarda oluşan, önceden öngörülemeyen

1.İntolerans

2.İdiyosenkratik reaksiyonlar

3.Alerjik reaksiyonlar

4.Yalancı alerjik reaksiyonlar

İlaç Reaksiyonlarının Sınıflandırılması-Tip B reaksiyonlar

1.İntolerans: İlacın terapötik veya subterapötik dozları ile ortaya çıkar

Hipertroidide teofilin toksisitesi

2. İdiyosinkratik reaksiyonlar: İlacın bilinen farmakolojik toksik profili ile açıklanamayan ve karakteristik özellikler taşımayan reaksiyonlar

G6PD eksikliğinde primakin ile ortaya çıkan hemolitik anemi

3.Alerjik ya da aşırı duyarlık reaksiyonları: İlacın kendisine ve/veya haptenik bir metabolitine karşı bir immünolojik reaksiyon ile oluşur.

  • İlaçlar ilk olarak doku veya serum proteinleri gibi daha büyük taşıyıcı proteinlere kovalan olarak bağlanırlar (haptenasyon )
  • Başlayan immün yanıt;

– hümöral (spesifik antikor üretimi ile)

– hücresel (spesifik T hücreleri üretimi ile)

– ikisi birden olabilir.

Tip I

Tip II

Tip III

Tip IV

Alerjenik ilaçlar immünopatolojik reaksiyonların tüm spektrumunu etkileyebilir. İlaca özgü immün kompleksler yüksek doz ve uzun tedaviler ile oluşur ve ilaç ateşi (klasik bir serum hastalığı formu) ve çeşitli formlarda kutanöz vaskülitler oluşturabilir.

Ciddi eksfolyatif dermatit sendromları,

  • Steven Johnson sendromu
  • Toksik epidermal nekroliz

patolojik mekanizmaları açık olmasa da sıklıkla ilaç ilişkili ve tahminen immün aracılıdırlar.

  • Aynı ilaç veya çapraz reaktif ilaçlar ile sürekli veya sık aralıklarla tedavi alan kronik hastalarda aşırı alerjik reaksiyonlar beklenmektedir

–Aminopenisilinler ile birlikte verilen allopurinol ekzantem reaksiyonlarını dramatik olarak artırır

  • 4.Psödoallerjik (anaflaktoid) reaksiyonlar: IgE’den bağımsız olarak, mast hücrelerinden mediatör salınımı ile karakterize, erken tipte gelişen reaksiyonlardır
  • İlaçla ilk karşılaşmada da reaksiyon olabilir
  • Mast hücre ve bazofiller direkt aktive olur
  • Opiat, vankomisin, radyokontrast maddeler ile oluşan ürtiker, anjioödem, anaflaksi

Kanıtlar immünolojik ilaç reaksiyonlarının ailesel bir yatkınlığı olduğunu göstermektedir. Antibiyotik duyarlı bir ebeveyne sahip olma ilaç duyarlılığı riskini 15 kat artırır.

Risk Faktörleri

  • Yaş: En sık 20-49 yaşlar
  • Beta adrenerjik blokör kullanımı
  • Atopi: Reaksiyon riski artmaz

Anaflaksi halinde ölüm riski artar

  • Aile öyküsü
  • Başka bir ilaca alerji
  • Daha önceden penisilinle karşılaşma

Sistemik, topikal, gıdalarla

Kullanım yolu : Parenteral > oral

Irk, cins ve penisillum mantarına duyarlılık RİSK FAKTÖRLERİNDEN DEĞİLDİR!

TANI

Detaylı Öykü

Deri Testleri/Serolojik Testler

  • Prick test
  • İntradermal test
  • Yama testi

Provokasyon

İlaca-özgü IgG,IgM

Kompleman aktivasyonunun ölçümü

Bazofillerden salınan histamin ve diğer mediatörlerin  ölçümü

Serum ve idrarda mediyatörler

Lenfosit transformasyon testleri

Lökosit toksisite testleri

Tanı Testleri

Penisilinler

  • Penisilin immünokimyası, Ig E aracılı reaksiyonlarla ilişkilidir.

blank

  • Major antijenik determinant: PENİSİLOL (Pre-pen)
  • Minör antijenik determinant: Penisiloat, penilioat  (Penisilin G)
  • Anaflaksi gibi ciddi reaksiyonlardan minör determinantlar sorumludur.

Deri Testleri:

Tip-1 hipersensitiviteyi gösterir.

Sonucu sadece yapıldığı zaman için geçerlidir.

Deri testleri alerjik reaksiyondan 6-8 hafta sonra yapılmalıdır.

Antihistaminik, antidepresan alınmamalıdır.

 Prokain penisilin ile deri  testi  YAPILMAZ ! ! !

  • Penisilin deri testi yüksek negatif prediktif değeri nedeniyle özellikle faydalıdır.
  • Hem majör hem minör determinantların kullanılarak deri testi negatif saptanan hastaların sadece %1 ile 3’ünde hafif, kendini sınırlayan reaksiyonlar gelişir.

Penisilin deri testi kimlere yapılmalıdır?

Penisiline reaksiyon öyküsü pozitif

+

Penisilin kullanılması mutlak gerekli

+

Penisiline uygun alternatif yok

Penisiline reaksiyon öyküsü güvenilir değil

Prick test en güvenli ve en kolay testtir. İntradermal test prick testten daha sensitiftir.

  • İritatif
  • Yanlış pozitif reaksiyon riski(+)

Gecikmiş aşırı duyarlık reaksiyonunda şüpheli ilaç ile yama testi yapılabilir.

Hasta sırtının üst kısmında etkilenmemiş, temizlenmemiş bölgeye uygulanır, 1-3 gün bekletilir.

İntradermal testten önce epikutanöz test yapılmalıdır.

  • uygun pozitif (histamin) ve negatif (normal tuz) kontroller kullanılmalıdır.

Pozitif cevap çizginin çapı ile belirlenir, negatif kontrolden 3 mm veya daha büyük olmalıdır.

Yama test

Penisilin deri testi işlemi

  • Penicilloyl polylisine  (Pre-Pen)
  • Pen G (10000 U/ml)
  • Ampisilin (12.5 veya 25mg/ml)
  • Amoksisilin (1-20mg/ml)
  • Histamin 1mg/ml (+ kontrol)
  • Salin (- kontrol)

Penisiline alerji öyküsü ve Penisilin deri testi arasındaki bağlantı

Penisiline alerji öyküsü + +
Penisilin deri testi + +
Penisiline alerjik reaksiyon %50-70 %1-3 %10 %0.5
  • Pozitif penisilin testi atopik bireylerde daha sık oluşmaz, ancak atopik hastalık öyküsü ciddi ve ölümcül penisilin anafilaksisi için risk faktörüdür.
  • Anafilaksi ve ürtiker geçmişi olanlarda bile önceden penisiline reaksiyon geliştirenlerin %75’inden fazlasında deri testi negatif hale gelir.

Provokatif ilaç uyarısı: altın standart !

Reaksiyon gelişen ilaçla, reaksiyon gelişen kullanım yoluyla ve reaksiyon gelişiminden en erken 1 ay sonra uygulanmalıdır.

Asla yapılmaması gereken durumlar !!!    

  • Toksik epidermal nekroliz
  • Stevens-Johnson sendromu
  • Ağır anafilaktik reaksiyon

 

  • Çocuklarda penisilin alerjisini değerlendirmek için en uygun test uygulama zamanı, sağlıklı oldukları zamandır.
  • %10 hasta penisiline alerjik olarak tanımlanır.

–%90’ında penisiline özgü Ig E yoktur ve beta laktamları güvenle alabilirler.

–Penisilin alerjisi olan hastalar genelde geniş spektrumlu antibiyotik alırlar

çoklu ilaç direnci olan bakteri enfeksiyonları

  • Penisilin deri testi pozitif ise penisilin uygulamasından kaçınılmalı ve alternatif antibiyotikler seçilmelidir.
  • Mendelson ve arkadaşları 240 kişilik öykü pozitif/ deri testi negatif çocuk ve yetişkinde bir kür penisilin uygulaması ile sadece %1’inde deri testinin pozitif hale geldiğini bildirdi.
  • Öyküleri, serum hastalığı benzeri reaksiyon veya deskuamativ tipte reaksiyon

–Steven Johnson sendromu

–toksik epidermal nekroliz tam uyumlu olan hastalarda deri testi uygulanmamalı ve penisilin kesin olarak dışlanmalıdır.

  • Tanı testlerinden en yararlıları özel immünolojik yolakların aktivasyonunu gösteren biyokimyasal ve immünolojik markerlardır.
  • Olası ilaç alerjisinden sonra 4 saat içinde alınan

serum mast hücresi beta triptazı (>1ng/ml) ve

plazma histamin seviyeleri (>10 nM/L)

mast hücresi ve bazofil aktivasyonunu gösterir.

SEFALOSPORİNLER

Penisilin ve sefalosporinlerde ortak bir beta laktam halkası vardır bu da çapraz reaksiyona neden olur. Sefalosporinler ile oluşan pozitif sonuçlar benzilpenisilin ile ortak bir yan zincir taşıdığının göstergesidir.

Penisilin alerjisi hikayesi  (+)

Penisilin deri testi   (+)

sefalosporin alerjisi ihtimali: %2

Reaksiyonların çoğu yan zincire karşıdır.

3 mg/ml sefalosporin ile deri testi

+ ise önemlidir.

– ise güvenmemelidir.

Penisilin alerjisi hikayesi pozitif bir hastada

Subkonjuktival 50 mg injeksiyonla

  ANAFiLAKSİ !

Deri testini en iyi uygulama zamanı hastanın iyi olduğu dönemdir. Negatif penisilin deri testi olanlar sefalosporinlere artmış riske sahip değildir ve bu nedenle güvenle kullanılabilirler.

Deri testi pozitif ise;

  • Alternatif bir çapraz reaktif olmayan antibiyotik
  • Dereceli tedavi
  • Desensitizasyon

Penisilin alerjisi öyküsü olan hastaya sefalosporin uygulanması

blank

blank

Sefalosporin alerjisi öyküsü olan hastaya sefalosporin uygulanması

blank

SEFALOSPORİN ALERJİSİ OLANLARDA PENİSİLİN KULLANIMI

Sefalosporinlere reaksiyon gösterenler ve penisilin uygulaması gerekenlerde klinik durum penisilin deri testi sonuçlarına bağlıdır.

  • Test negatif           penisilin kullanılabilir
  • Test pozitif            başka bir antibiyotik almalı

desensitizasyon

SEFALOSPORİN ALERJİSİ OLANLARDA SEFALOSPORİN KULLANIMI

  • Sefalosporin reaksiyon öyküsü olan ve aynı veya başka bir sefalosporin kullanması gerekenlerde değerlendirme, standart bir onaylı deri testi olmadığından daha zordur.

özellikle pozitif ise değerli; ancak negatif prediktif değeri kesin değildir.

  • Sefalosporinlere alerjik reaksiyon R grup yan zincirleri ile ilgilidir.

–  beta laktam molekülü ile değil

  • Bu nedenle bir sefalosporine reaksiyon gösteren bir kişi eğer yan zincirleri farklı ise başka bir sefalosporini tolere edebilir.

ž

DİĞER BETA LAKTAM ANTİBİYOTİKLER

  • Monobaktamlar:
  • Monobaktamlar diğer beta laktamlardan monosiklik halka yapılarıyla ayrılırlar.

– prototipi aztreonamdır.

  • İn vitro çalışmalar ile aztreonam ile penisilinler veya sefalosporinler arasında bir çapraz reaksiyon saptanmamış
  • Penisilin veya sefalosporinlere (seftazidim hariç) allerjik hastalar aztreonamı güvenle kullanabilir.
  • Karbapenemler
  • Deri testi sonuçlarına göre imipenemin penisilin ile yüksek çapraz reaksiyon aktivitesi gösterir.
  • McConnel ve arkadaşları penisilin alerjisi öyküsü olan ve imipenem kullanan 63 yatan hastayı incelemiş

– 4 tanesi (%6) hafif kutanöz reaksiyonlar göstermiştir.

  • Karbapenemler pozitif penisilin deri testi olanlarda dikkatle uygulanmalıdırlar.

İLAÇ ALERJİSİNİN KONTROLÜ

Akut Tedavi

  • Akut alerjik reaksiyonun tedavisi;

–Ajanın belirlenmesi ve kesilmesi

–Gerekli destek

–Supresyon

–Hafifletme tedavilerinin verilmesi

  • Steven Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi şiddetli eksfolyatif sendromlar ve mukozal yüzeyi tutan ilaç döküntüleri varlığında hemen ilaç kesilmesi ve sıklıkla hastaneye yatma önerilir.

Herhangi bir tip I deri testi, bir anafilaktoid reaksiyondan 2 ile 4 hafta sonra yapılmalıdır, bu sayede cevapsız dönemde test yapılması önlenmiş olur. Şiddetli reaksiyon gösteren hastalarda cüzdan kartları, tanımlayıcı takılar ve kayıt servisleri önerilmelidir.

İLAÇ ALLERJİSİ OLAN HASTALARDA TEDAVİ

  • İlaç alerjik hastalarda altta yatan hastalığa uygun farmakoterapi vermek için 3 yol vardır.
  • 1- Alternatif tedavi: Güvenlidir ve hastalık için faydalıdır.

–Çoğu alternatif seçenek artan başarısızlık oranlarına sahiptir ve beta laktamlardan daha toksiktir ve bazıları tedavi masraflarını artırabilir.

  • 2- Kesin olmayan ancak olası çapraz reaksiyon olasılığı olan ilaçlar:
  • Bunun yaygın klinik örnekleri;

–penilisin alerjik hastalarda sefalosprinler ve karbapenemlerin kullanımı,

–sulfametaksazole duyarlı hastalarda sulfa grubu içeren ilaçların kullanımı (sulfonilüreler, selekoksib, sulfasalazin),

–geniş bir çapraz reaktif grupta alternatif antikonvülzanların kullanımıdır.

Beta laktam reaksiyonda tip I mekanizma varsa; tercih edilen ilaç ile önce deri testi ve arkasından gözlem altında yavaş doz artırımı (normal IV doz 4 ile 6 saatte ulaşılır) hayatı tehdit eden anafilaksi riskini minimalize eder.

  • 3- İlaç desensitizasyonu
  • Klasik desensitizasyon sadece gösterilen veya varsayılan Ig E antikor cevabı olan tip alerjik hastalarda kullanılır
  • Desensitizasyon, haptenik bir ilacın her 20 ile 30 dakikada bir artan uygulanması ve sonunda terapötik doza ulaşılması ile uygulanır.

antijene özgü mast hücre desensitizasyonu

  • Desensitizasyon, ilacın devamlı varlığına bağlı olarak aktif ve geri dönüşümlü bir işlemdir.
  • İlaç bırakıldıktan sonra, desensitize durum günler ve haftalar içinde kaybolur ve tekrar tedavi işlemleri için yeniden desensitizasyon yapılmalıdır.

ÖNCEDENN REAKSİYON GÖSTEREN İLAÇLARIN YENİDEN VERİLMESİ

Önceden reaksiyon göstermiş bir hastaya  tekrar aynı tedavi verilebilir.

Nedeni:

  • Orjinal reaksiyonun yanlış tanı konulmuş olmasıdır (en yaygın)
  • Ig E cevapları zamanla yok olur.
  • Duyarlılık zamanla kaybolur.
  • Tekrar uygulama kademeli doz artırımı kullanarak güvenle denenebilir

–Eksfolyatif dermatit sendromu

–Müköz membran lezyonu olan dermatozlarda (Steven Johnson benzeri)

KONTRENDİKE !!!

  • Tedavinin başlangıç dozu, hedeflenen terapötik dozun %1’idir.