Vaka Sunumu

Vaka Sunumu

V.H, 14 yaş erkek hasta

Şikayet

ateş, öksürük

Hikaye

Akut sinüzit nedeniyle 10 gün önce yüksek doz amoksisilin tedavisi başlanan hastanın öksürüğünde artma, balgamının koyu yeşil renkli olması nedeniyle hastanemize başvurdu. Kontrole geldiğinde alınan balgam kültüründe psödomonas aeruginosa üremesi nedeniyle tedavi kültür antibiograma göre meronem ve netilmisin şeklinde başlandı.

ÖZGEÇMİŞ

Prenatal: Özellik yok

Natal: 26 yaşındaki anenin 3. gebeliğinden SAT’a göre 41.5 haftalık C/S ile DDH’de 3100 gr doğan 3. canlı erkek bebek

Postnatal: Konvülsiyon: 2.5 yaşında ilk kez

DDH’de Depakin başlanmış,   4 yıl nöbeti olmayınca aile kendisi ilaç

kullanımını kesmiş. Tekrarlayınca  hastanemizde epdantoin başlanmış.

Önemli hastalık: Epilepsi

ITP: 3 yaşındayken tanı almış.

Otoimmün hemolitik anemi→Splenektomi:2003

Guillan barre:şubat 2005,

MS(?): şubat 2005

İlaç: Pen-Os 1000 mg 2×1/4 tb po proflaksi alıyor

Epdantoin 1×100 mg

Beslenme: 2 ay anne sütü almış. Sonra ek gıda ve inek sütü almış.

NMG: Normal

Soygeçmiş

Anne: 40 yaş, sağ sağlıklı

Baba: 44 yaş, sağ kalp hastası

Akrabalık: Dedeleri akrabaymış.

Ailevi hastalık: Anneannede tip 2 DM mevcut.

  1. gebelik: 23 yaş, kız, sağ sağlıklı
  2. gebelik: 16 yaş, erkek, sağ sağlıklı
  3. gebelik: Hastamız

Fizik Muayene

Genel durumu iyi, vital bulguları stabil, bilinç açık, oryante, koopere

Boy:150 cm(3p)         KAA: 36.9                AFN: +/+

Kilo: 30 kg (3p)          KTA:  80/dk               BCG: +

SS:24/dk

Cilt: turgor doğal, peteşi, purpura yok

Baş-boyun: Tonsiller-orofarinks doğal, her iki kulak zarı doğal

Solunum sistemi: Katılım eşit, yaygın ral mevcut, solda operasyon skarı, skolyoz mevcut

KVS: Kalp ritmik, üfürüm yok

Batın: normal bombelikte organomegali yok, splenektomi skarı mevcut

GÜS: Haricen erkek, doğal

Ext: Simetrik, bilateral, ödem yok

NMS: Bilinç açık, koopere, oriyente, IR+/+, pupiller izokorik, derin tendon refleksleri azalmış, kas kuvveti normal

Laboratuvar

  • CBC:
  • Hb: 13.4
  • BK:8100
  • PLT:685000
  • MCV:93
  • RDW:14.6
  • Biyokimya:
  • CRP:17.7
  • Diğer biyokimya parametreleri normal
  • IGA:<15 mg/dl
  • IGG:65 mg/dl
  • IGM:<5 mg/dl
  • IGE:<1 mg/dl

Patolojik bulgular

  • Sol hemitorakstta operasyon skarı, skolyoz mevcut
  • splenektomi skarı mevcut
  • Enfeksiyon markerları pozitif
  • İmmünglobulin değerleri düşük
  • Sık akciğer enfeksiyonu

Ön Tanılar

  • Epilepsi
  • ITP
  • Otoimmün hemolitik anemi
  • Lenfoma
  • Herediter sferositoz
  • Evans sendromu
  • Common variable immunodeficiency
  • Wiskott-Aldrich sendromu

Laboratuvar

EEG(1997 DDH): Sağ temporalden kaynaklanan hafif derecede aktif epileptik aktivite:epdantoin başlanmış

1.5 yaşından 5 yaşına kadar sürekli solunum yolu enfeksiyonu geçirmiş. Nonspesifik antibiyotik tedavisi almış.

5 yaşında boyun ve koltuk altında LAP’lar oluşması üzerine Ege Üniversitesi’nde ITP tanısı konularak 2 yıl steroid tedavisi verilmiş.

KİA(96) ITP ile uyumlu:

3 yıl şikayeti olmayan hasta 2001’de üniversitemizde otoimmün hemolitik anemi tanısı almış

Temmuz 2002: Akciğer enfeksiyonu nedeniyle yatarken sağ tarafa lokalize konvulziyon ve sağ tarafta halizlik şikayeti olmuş

Kraniyal BT (2002): Sol paryetal beyaz cevher alanında hipodens değişiklikler izlenmektedir. Supratentoryal düzeyden geçen kesitlerde en büyüğü sol paryetalde yaklaşık 1 cm çapında olmak üzere her iki serebral hemisferde değişik lokalizasyonlarda milimetrik boyutlarda multipl subkortikal fokal kontrastlanma alanları dikkati çekmektedir.

Kraniyal MR (2002): Bilateral serebral hemisferde değişik lokalizasyonlarda ve boyutlarda multipl subkortikal yerleşimli lezyonlar izlendi. Öncelikle vaskülit düşünülmüştür.

Aksiller LAP biyopsisi: Reaktif Lenfadenopati

Pnömokok, meningokok, h.influenza aşısı yapılmış….2003’te splenektomi

Splenektomi patoloji raporu: Akkiz hemolitik anemi ile uyumlu bulgular,   Dalak hilusunda 13 adet reaktif lenf nodu

Ig A: <0.1 mg/dl(33-236)

Ig G: 248 mg/dl(600-1572)

Ig M: 146mg/dl (56-352)

TFT: Normal

Tiroid antikorları: (-)

Toraks BT(ağustos 2002):

Paratrakeal, perivasküler ve hiler alanlarda en büyüğü 12 mm çapında multipl lenf nodları mevcut.

Her iki akciğerde özellikle alt lob segmentlerinde bazıları belirsiz ve düzensiz, bazıları belirgin sınırlı lokal dansite artım alanları mevcut.

Sağ akciğer orta lobta kollaps var.

Buna komşu ve olasılıkla kollapsa neden olan sağ hemitoraks üst ön kısımda lokal plevral sıvı koleksiyonu izlenmektedir.

Sağ hemitoraksta çevresel plevral kalınlaşma, solda posteriorda minimal plevral kalınlaşma mevcut.

Şubat 2005’te ayaklarının üzerinde duramama ve ayağında güçsüzlük nedeniyle başvurmuş.

Guillan barré sedromu düşünülerek IVIg tedavisi almış.

Kraniyal CT: Normal

Kraniyal MR:Her iki sentrum semiovale beyaz cevher ve periventriküler yerleşimli multipl, T1’de hipo, T2’de hiperintens lezyonlar izlenmektedir. MS plakları düşündürmektedir.

MS ile uyumlu şüpheli alanlar

Yüksek doz metilprednizolon tedavisi

BOS: Protein: 58/132 mg/dl    Glukoz: 55/105     Cl: 117

Direk bakı: Hücre yok.

Kültür: Üreme yok.

BOS’ta oligoklonal bant gözlenmemiş.

BOS Albumin: 38 mg/dl(15-40)

BOS Ig G: 1.3 mg/dl(3.3-6.1)    ST: 0.01 g/lt (N)

Serum: Ig G: 290mg/dl      SI: 0.01 g/lt (N

Ig G indeks: 0.48, oligoklonal Ig G gözlenmemiş

Nöroloji tetkik sonuçları

BOS Brusella Ig M: (-)

Serum Lyme Ig M: (-)          Ig G: (-)

Anti EBV VCA qp 125 Ig M: (-)    Ig G: +++

Anti EBV VCA p 19 Ig M: (-)        Ig G: +++

Anti-EBNA-1 Ig M: (-)          Ig G: +

Anti p22 Ig M: (-)                  Ig G: +

Anti EA-D Ig M: (-)               Ig G: (-)

03.05.05:

TORCH: Normal

Hepatit markerleri: (-)

ANA: (-)

Anti-DNA: (-)

p-ANCA: (-)

c-ANCA: (-)

C3: 148 mg/dl

C4: 44 mg/dl

  • Bu dönemde mekanik ventilasyona bağlanmış
  • Trakeal aspiratında uzun süre psödomonas üremiş
  • Ekstübasyon sonrası bol miktarda sekresyonu olduğundan sık sık derin trake aspirasyon yapılmış
  • Kranial  vaskülit dünüldüğünden spect çekilmiş:
  • 15.04.05: Beyin perfüzyon SPECT: Her iki serebral hemisferde genel hipoperfüzyon ve multipl hiperperfüze alanlar (Vaskülitle uyumlu olabilir.)

EMG: 09.02.05: Normal

              05.04.05: Parsiyel aksonal hasar ile uyumlu elektrofizyolojik bulgular saptandı.

17.05.05 Kontrastlı ve kontrastsız spinal MR: Normal

İYE öyküsü:

DMSA: Üst polünde hipoaktif alan ve alt pol medialinde skar içeren sağ böbrek, üst ve alt polde hipoaktif alan içeren sol böbrek

Şubat 2005 sağ akciğer orta ve alt loblarda sıvı görüntüsü,sağ kostafrenik sinüs kapalı

Tüp torakostomi

septiak artrit nedeniyle tedavi

Kasım 2005 : sternum üzerinde kitle nedeniyle aspirasyon yapılmış

E.coli üremiş

24.11.05: Kontrastlı toraks CT: Sağda daha yoğun olmak üzere bilateral parakardiyak akciğer alanlarında pnömonik infiltratif görünüm ve konsolidasyon izlendi. Sternum alt kesimde solda cilt ve cilt altı dokuları tutan ve posteriorda perikardiyal alanı baskılayan 25x29x37 mm boyutunda yumuşak doku şişliği izlenmektedir.

29.11.05: EKO: Sağ atriyumda 6×7 mm boyutunda oluşum izlendi.

12.12.05: nöroloji tarafından tekrar değerlendirilmiş:

Fundoskopi: Bilateral nasal siliklik mevcut.

Anti Endomisyum antikor (İFAT): (-)

Anti Gliadin Ig A: 0 (-)

                          Ig G: 3.25 (-)

Ter testi: 23

Patolojik bulgular

  • EEG: aktif epileptik aktivite
  • Sık solunum yolu enfeksiyonu
  • ITP
  • Otoimmün hemolitik anemi
  • Guillan barre sendromu
  • Sternum üzerinde kitle nedeniyle aspirasyon
  • EKO: Sağ atriyumda 6×7 mm boyutunda oluşum

Ön Tanılar

  • Lenfoma
  • Herediter sferositoz
  • ITP
  • Otoimmün hemolitik anemi
  • Evans sendromu
  • Common variable immunodeficiency
  • Wiskott-Aldrich sendromu

Akciğer biyopsisi (12.08.2002): Normal

Toraks BT (eylül 2002): Bilateral akciğer alanlarında düzensiz konturlu nodüler tarzda parankimal infiltrasyon izlenmektedir. Mediastende prevasküler, pretrakeal, subkarinal LAP’lar izlenmiştir. Bilateral aksiller çok sayıda lenf bezleri vardır. (Lenfoma ?)

Akciğer biyopsisi (26.09.2002): Lenfoproliferatif hastalık çerçevesinde değerlendirilmelidir

Sol aksiler biyopsi:( eylül 2002) Otoimmün lenfoproliferatif hastalık ile uyumlu

  • HRCT
  • Ortopedi kons
  • Lenfosit alt grupları

OTOİMMÜN LENFOPROLİFERATİF SENDROM

  • Otoimmün lenfoproliferatif hastalık(ALPS) insanlardaki bozuk lenfosit apoptozis sonucunda görülen ilk immün yetmezliktir.
  • Lenfoid dokunun birikimi ve otoreaktif hücrelerin varlığı sonucunda nonmalign lenfadenopati ve hepatosplenomegali ortaya çıkmaktadır.
  • Hastalarda açıklanamayan otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni ve/veya nötropeni olabilir.
  • Bazılarında B-hücreli lenfoma gelişebilir.

Moleküler Patogenez

Otoimmünite: self toleransın hasar görmesi sonucu olur

Apoptosis: programlı hücre ölümü

1) ekstrinsik yol: hücre yüzeyinde reseptör-ligand etkileşimi sonucunda

2) intrinsik yol: mitokondriyal enzimlerin indüksiyonu sonucunda oluşabilir

Hücre yüzeyindeki Fas reseptörü sonucunda oluşan lenfosit apoptosisi gereksiz immün cevabın sonlanmasında en önemli rolü üstlenir

FAS

  • İnsan diploid hücrelerinden kaynaklanan FS-7 bağlantılı yüzey antijenidir
  • CD95 ve APO-1 olarak da adlandırılr
  • Tumor necrosis factor (TNF) ailesinin bir üyesidir
  • Direkt olarak reseptör aracılı apoptosisi  uyarır

Böylece:

1) lenfosit hemostazı korunur.

2) immün tolerans  sağlanır.

3) otoimmünie önlenir.

Aktive B ve T hücrelerinde salınan membrana bağlı bir moleküldür. Fas reseptöründeki yapısal değişiklik sonucunda caspase sisteminde aktivasyon ve hücrelerin ölümü gerçekleşir. Farelerde yapılan bir çalışmada Fas mutasyonu sonucunda hipergamaglobulinemi, masif lenfadenopati görülmüş.

ALPS apoptotik mekanizmanın bozukluğu sonucu olur:

1) Fas proteinini kodlayan TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily 6)  genindeki heterozigot mutasyon

2) Lenfositin yaşamını sağlayan birçok bilinmeyen proteindekİ mutasyon sonucu oluşur.

Tanı

1.Kronik malign olmayan ve en az 6 ay süren lenfadenopaty ve/veya splenomegali

2.Fas bağımlı lenfosit apoptosisinde bozukluk

3.Artmış CD4-/CD8- DNT(double negative) T hücre sayısı

Moleküler çalışmalarda ALPS’li hastalarda apoptotik sinyal protein Fas, caspase 8 ya da caspase 10 ve Fas ligandını kodlayan gende  heterozigot mutasyon saptanmıştır.

Tipleri

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

  • ALPS’de nonmalign lenfadenopati erken çocuklukta başlar
  • Hepatosplenomegali(HSM) ve otoimmün sitopeniyle birliktedir

LAP ve SM masif olabilir

≥2 yıl sürebilir

Hipersplenizim sonucunda hücre sekestrasyonuna sekonder SM ve sitopeni olabilir

Artrit olabilir

Sık enfeksiyon

Klinik ve laboratuar bulguları hastadan hastaya değişebilir

ALPS’le birlikte non hematolojik otoimmün hastalıklar da görülmektedir

1.Guillan-Barré sendromu

2.Glomerulonefrit

3.Üveit

4.Otoimmün karaciğer hastalığı

  • Birçok hematolojik hastalıkla karışabilir,ayırıcı tanı yapılmalıdır.

1.Lenfoma

2.Herediter sferositoz

3.Evans sendromu

4.Common variable immunodeficiency

5.Wiskott-Aldrich sendromu

LABORATUVAR BULGULAR

Lenfosit disregülasyonu: periferik kan, kemik iliği, dalak, ve lenf dokusunda DNT hücrelerinin artmış oranı

Lenf nodu biyopsisi: TCRαβ, DNT hücreleriyle kaplı, foliküler hiperplazi ve parakortikal genişleme:

–ALPS’a ait bir karekterdir ve diğer benign ve malign lenfoprolferatif hastalıklardan ayırt etmede önemlidir.

Periferik kan ve kemik iliğinde görülen diğer ek anomaliler

1.Hipergamaglobulinemi

2.Dolaşan otoantikorlar:

Direkt coombs(+) hemolitik anemi

Otoimmün trombositopeni

Nötropeni

3.Eozinofili

4.Monositoz

5.Kemik iliğinde diseritropoez, azalmış demir deposu

İn Vitro Apoptosis

Bozuk lenfosit apoptosis mevcut: periferik kan lenfositlerinin IL-2 varlığında birkaç gün kültürü yapılarak apoptosis bakılmış

Normal lenfositlerde apoptosis gerçekleşirken, bu hastalarda gerçekleşmiyor

  Özgeçmişte:

  • Hipersplenizm
  • Lenfadenopati
  • Otoimmün sitopeni
  • Lenfoma varlığı

 

  • Asemptomatik hastada kronik büyük LAP
  • Hemolitik anemiye sekonder epizodik sarılık ve solukluk
  • Trombositopeniye sekonder spontan morarma, mukoza kanaması
  • Nötropeniye  sekonder bakteriyel enfeksiyon

 

  • Bir hastada yıllar içinde uveit, hepatit, glomerulonefrit, ensefalit gelişmiş
  • 92’de yapılan bir çalışmada 9 yaşında otoimmün hemolitik anemi(DC+) tanısı alan bir hastada 4 yaşında periferde LAP, 8 yaşında hepatomegali ve mediastinal, mezenterik, retroperitoneal LAP saptanmış
  • Aynı çalışmada bir hastada 18 aylıkken LAP, anemi sonrasında splenomegali, renal yetmezlik, glomerulonefrit saptanmış
  • İki hastada B lenfositlerinde, ve matur CD3+, CD4-, CD8- T hücrelerinde artış ve
  • Lenf nodu biyopsisinde CD4-,CD8- T hücrelerinin parakortial infiltrasyonu gösterilmiş

 

  • 95 yılındaki bir çalışmada 4 hastada 2 ay-5 yaş arasında nonmalign LAP ya da splenomegali, otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni, rekürren ürtiker(immün vaskülit) görülmüştür
  • Tüm hastalarda hipergamaglobulinemi ve CD3+, CD4-, CD8- T hücreleri görülmüştür
  • 97’de yapılan başka bir çalışmada 20 hastada Guillan-Barré sendromu, pannükilit ve B lenhoma birlikteliği görülmüştür
  • 97’de Fas aracılı mutasyon sonucu oluşan lenfosit birikimine Canale-Smith sendromu denilmiştir.

 

  • ALPS ya da Canale-Smith syndrome:kronik nonmalign LAP ve HSM  ile karekterizedir ve hipergamaglobulinemi, pozitif otoantikor ve/veya atoimmün hastalıklarla birlikte olabilir.
  • Apoptotik mekanizmadaki  bir genetik bozukluktan kaynaklanır.
  • Double-negative (TCR alpha/beta CD4- CD8-) T lenfositleri(DNT)vardır.
  • Çocuklarda bilinmesine rağmen yetişkinlerde nadirdir.
  • En yaşlı hasta 54 yaşında görülmüştür.

 

  • Coombs pozitif hemolitik anemi ve ITP tanısı alan 9 aylık bir hasta
  • IVIG tedavisi ve steroid verilmiş.
  • Rekürren ateş, HSM, pulmoner nodüller, santral sistem sisteminde parankim lezyonu saptanmış.
  • Akciğer biyopsi sonucunda poliklonal lenfoproliferatif hastalık saptanmış.
  • PCR’da akciğer nodüllerinde Epstein-Barr (EB) viral genomu saptanmış.
  • Hasta şikayetlerin başlangıcından 6 ay sonra eks olmuş.

 

  • ALPS 9 çocukta tanımlanmış
  • Orta, masif splenomegali,LAP, hipergamaglobulinemi, otoimmünite, B-hücrel lenfositozu, CD4- CD8- Thücrelerinde artış(alpha/beta T-cell receptor (TCR) salınımı yaparlar)
  • Lenfosit apoptozunda bozukluk
  • 8 hastada Fas geninde heterozigot mutasyon
  • 1 hastada Fas gen mutasyonu yokmuş
  • 7 hastanın yakınında da Fas aracılı apoptosda bozukluk saptanmış ama klinik çoğunda normal

Serolojik özelliklerin tanımlanması

  • Apoptotik eksikliği olan 11 hastada seroloji bakılmış:
  • 8’i Fas geni için heterozigot
  • 7’sinde hemolitik anemi
  • 4’ünde trombositopeni
  • 11’inde lökopeni hikayesi mevcut
  • 9’u steroid tedavisi almış
  • 7’sine splenektomi yapılmış
  • 5’ine transfüzyon yapılmış
  • 9: pozitif DAT
  • 6:kardiyolipin IgG ve veya IgM antikoru
  • 7:trombositlere karşı antikor
  • 0:HLA antikoru

Lenfoproliferasyon ve hipersplenizme yaklaşım

  • Kortikosteroidlerin, immünsupresiflerin dalak ya da lenf nodlarını küçülttükleri görülmemiştir.
  • Pnömosistis karini profilaksisinin lenfopoliferasyonu azalttığı görülmüştür.
  • 200 hastada splenektomi yapılmış. Uzun dönemli remisyon sağlanmasına rağmen 5 hastada fatal oportunistik enfeksiyon, diğer birçoğunda pnömokok sepsisi saptanmış.
  • Prednisonun var olduğunda  lenfadenopati ve enfeksiyonları kontrol altına aldığı ve tedavi edilmesi gerektiği belirtilmektedir.

Splenektomi Sonrası Bakım

  • Pnömokok sepsisine yönelik uzun dönemli antibiyotik profilaksisi(pen V ya da kinolon)
  • Pnömokok polisakkarid aşısı